오늘은 항체약에 대해 이야기하고자 합니다. 이와 관련하여 소개 드릴 논문은 크게 네 편입니다. 항체약에 대한 풀리지 않는 의문 또한 꽤나 많다는 것을 알 수 있었습니다.

• Baker, J. H. E. et al. (2008). Clinical Cancer Research, 14(7), 2171-2179.
• Baker, J. H. E. et al. (2018). Clinical & experimental metastasis, 35(7), 691-705.
• Kim, Y. I. et al. (2017). Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals, 32(3), 83-89.
• Weinandy et al. (2014). Neoplasia, 16(3), 207-220.

항체약이 혈관을 통과하는 것도 단순하지 않습니다.

처음으로 소개드릴 논문은 두 편의 논문입니다.

"Direct Visualization of Heterogeneous Extravascular Distribution of Trastuzumab in Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2 Overexpressing Xenografts"

"Heterogeneous distribution of transtuzumab in HER2-positive xenografts and metastases: role of the tumor microenvironment"

여기서는 Trastuzumab이라는 항체약을 사용했습니다. 난소암, 유방암 같은 경우 HER2 (erbB-2) 수용체를 많이 발현 합니다. 이때 수용체 구조가 Ⅰ-Ⅱ-Ⅲ-Ⅳ-세포막 통과 부분- 티로신 인산화효소 도메인과 같이 구성됩니다. 이때, Ⅳ 부분을 억제하는 게 Trastuzumab입니다. FDA 승인도 받아서 상당히 각광받고 있는 항체약입니다.

위 이미지에서 핑크색 부분은 주입된 Trastuzumab이고 하늘색은 Perfusion 마커인 Dio7, 진한 파란색은 혈관 마커인 CD31이었습니다. 일부 혈관 부분에는 Trastuzumab이 전달되지 않았는데 그 이유가 궁금해졌습니다. 해당 논문에서는 그 이유에 대한 설명이 많이 부족했던 거 같습니다. 이 부분을 알아낸다면 항체약 개발에 있어 더 개선될 수 있지 않을까요?

확산을 통해서도 Trastuzumab이 나머지 부분을 채워주는 거 같습니다. 하지만 그래도 결국 채우지 못한 부분도 있고, 어떤 혈관은 결국 채워지지 않는 게 주목할 만한 부분이었습니다.

항체약이 항원을 만나는 것도 단순하지 않습니다.

지금 소개해 드릴 논문은 "Discrepancy Between Tumor Antigen Distribution and Radiolabeled Antibody Binding in a Nude Mouse Xenograft Model of Human Melanoma" (Kim, Y. I. et al.)입니다. 이 논문은 항체약의 분포와 항원의 분포가 동일하지 않다고 말을 합니다. 굉장히 충격적인 결론이죠. 항체라는 게 항원과 상보적 결합을 하려고 만든 건데 정작 항원과 만나는 것도 쉽지 않다는게 항체약에 많은 개선점이 필요하다는 것을 시사하는 것 같기도 합니다. 항체약을 만드는 과정에서 많은 생각을 하게 하는 거 같습니다.

항체약은 시간에 따라서 효과도 다양합니다.

마지막으로 소개해 드릴 논문은 "Cetuximab Induces Eme1-Mediated DNA Repair: a Novel Mechanism for Cetuximab Resistance" (Weinandy et al.)입니다. 예를 들면 pEGFR은 인산화된 EGFR이라는 의미로 활성화된 수용체인데 0시간, 1시간, 3시간, 5시간, 24시간이 지남에 따라 그 발현 양상이 크게 달라졌습니다. 앞서 시간에 따라서 항체약이 퍼지는 현상을 위에서 말씀 드렸습니다. 여기서는 항체약이 시간에 따라 다른 효과를 보인다는 것도 보여주었습니다.

실제 in vivo 조직에서 어떤 부분은 항체약이 초기에 섭취된 부분이고, 다른 부분은 항체약이 후기에 섭취된 부분이라 분자적 메커니즘이 다르게 진행될 것 같습니다. 항체약을 섭취한 조직을 분석하는 것은 상당히 도전적인 분야인 거 같습니다.

지금까지 항체약에 대해 제가 주목한 몇 가지 이슈들을 살펴보았습니다. 항체약이 개발된 후 상당히 시간이 흘렀음에도, 아직까지 풀리지 않은 게 많은 듯 합니다.

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