효과가 좋은 약이 왜 환자를 위험에 빠뜨리는가?
신약 개발에서 가장 잔인한 역설은, 효과가 좋은 약일수록 독성도 강할 수 있다는 것입니다.
ADC(항체-약물 접합체)를 예로 들어봅시다. ADC는 타겟에 결합하여 강력한 세포독성 payload를 종양에 전달하도록 설계되었습니다. 그런데 그 타겟이 정상 조직에도 발현된다면? Payload가 종양뿐 아니라 심장, 폐, 간에도 도달한다면?
이것이 바로 on-target off-tumor toxicity — ADC 개발에서 가장 예측하기 어렵고, 가장 치명적인 문제입니다.
실제 임상에서 이 문제는 이미 현실입니다:
HER2-targeting 약물의 심장독성(cardiotoxicity): 심근세포(cardiomyocyte)는 HER2를 발현하며, HER2/HER4 이합체가 neuregulin-1(NRG-1) 신호를 통해 심근세포의 생존과 스트레스 저항에 핵심적인 역할을 합니다. HER2를 차단하면 이 심장보호(cardioprotective) 경로가 저해되어 ROS 축적과 심근세포 사멸이 증가합니다 (Eaton & Timm, Cardio-Oncology, 2023).
ADC에서 관찰되는 간질성 폐질환(ILD): 최근 연구에서, ADC가 폐 조직 내 CD68+ 폐포 대식세포(alveolar macrophage)에 Fcγ receptor를 통해 흡수되어 세포독성 payload를 방출하는 것이 ILD의 주요 메커니즘으로 보고되었습니다 (Kumagai et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2025). 흥미롭게도, ILD 발생이 타겟 항원의 폐 조직 발현 수준과 반드시 비례하지는 않으며, linker와 payload의 특성이 더 중요한 결정 인자일 수 있음이 지적되고 있습니다 (Desai et al., Cancers, 2024).
Payload 의존적 독성: MMAF 및 DM4 payload를 사용하는 ADC에서는 안구독성(각막 미세낭성 변화 등)이, MMAE(tubulin-binding) payload에서는 말초신경병증이 높은 빈도로 보고됩니다. 메타분석과 FAERS 약물감시 데이터에서 이러한 payload-독성 연관성이 확인되었습니다 (Zhu et al., Cancer, 2023; Tang et al., Frontiers in Pharmacology, 2024).
이들 독성은 Phase 1~2에서 비로소 드러나는 경우가 많으며, 때로는 임상시험의 중단이나 약물의 시장 철수로 이어지기도 합니다. 수천억 원의 투자가 독성 하나로 물거품이 되는 것입니다.
근본적인 질문을 던져봅시다. 왜 우리는 이 독성을 미리 예측하지 못하는 것일까요?
Therapeutic Index의 블랙박스
약물 개발에서 “Therapeutic Index(TI)”는 가장 근본적인 지표입니다. 약물이 치료 효과를 내는 농도와 독성을 유발하는 농도 사이의 비율 — 이 창(window)이 넓을수록 안전한 약입니다.
그런데 기존의 TI 평가 방식에는 근본적인 한계가 있습니다:
종양 측(efficacy): IHC H-score, FISH 등으로 타겟 발현을 정량화 → 그러나 타겟의 '양'만으로는 실제 약물 전달과 반응을 예측하기 어려움
정상 조직 측(toxicity): 전임상 동물 모델의 독성 평가, 제한적인 IHC로 정상 조직 발현 확인 → 그러나 동물과 인간의 정상 조직 발현 패턴은 종종 다르며, IHC는 조직 내 어떤 세포 타입이 얼마나 노출되는지 공간적 정보를 제공 못함
결과적으로, TI의 양쪽 — efficacy와 toxicity — 모두 "공간적 맥락(spatial context)"이 빠진 상태로 측정되고 있습니다. 이것이 임상에서 예상치 못한 독성이 나타나는 근본 원인입니다.
정상 조직의 Spatial Atlas: "약물의 그림자"를 읽다
공간생물학은 이 블랙박스를 여는 열쇠를 제공합니다. 핵심은, 정상 조직(normal tissue)에 대해서도 종양과 동일한 수준의 공간적 분석을 수행하는 것입니다.
정상 심장, 폐, 간, 신장 조직에 대한 spatial transcriptomics 데이터를 구축하면, 다음과 같은 질문에 답할 수 있습니다:
1. 어떤 세포가 payload에 노출되는가?
종양에서 타겟에 결합한 ADC가 payload를 방출하는 것처럼, 정상 조직에서도 타겟이 발현되는 세포에서 payload가 방출될 수 있습니다. 그러나 핵심은, "타겟이 발현된다"는 것만으로는 독성을 예측하기에 불충분하다는 것입니다.
공간 전사체 데이터에서는 정상 조직 내 타겟 발현 세포의 정확한 세포 타입(cell type)과 공간적 위치를 확인할 수 있습니다. 예를 들어:
심장에서 HER2는 주로 심실 심근세포(ventricular cardiomyocyte)에서 발현됨 → 이 세포가 payload에 직접 노출될 경우 심장 독성 위험. HER2/HER4-NRG1 심장보호 경로의 차단이 핵심 기전 (Eaton & Timm, 2023)
폐에서 CD68+ 폐포 대식세포(alveolar macrophage)가 Fcγ receptor를 통해 ADC를 흡수하고 payload를 방출함 → ILD의 주요 세포 기전 (Kumagai et al., 2025). 폐포 상피세포(AT1/AT2)에서의 타겟 발현도 확인되나, ILD와의 직접적 인과관계는 아직 규명 중
Figure 1. 정상 폐 조직에서 ADC와 폐포 대식세포의 공간적 분포. TROP2-targeting ADC(빨간색)가 용량 의존적으로 폐 조직 내 CD68+ 폐포 대식세포(초록색)에 축적되는 것을 면역형광 염색으로 확인한 결과. 파란색은 세포핵(DAPI). 타겟 항원의 폐 조직 발현 수준과 무관하게, ADC가 대식세포에 비특이적으로 흡수됨을 보여주며, 이는 on-target off-tumor toxicity의 핵심 공간적 기전을 시사한다. (Adapted from Kumagai et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2025; Fig. 3)
Figure 2. ADC에 의한 간질성 폐질환(ILD) 유발의 제안 기전. (1) ADC가 폐포 대식세포 표면의 Fcγ receptor에 결합하고, (2) Fcγ receptor 매개로 대식세포 내부에 흡수된 후, (3) 세포 내에서 ADC가 분해되어, (4) 세포독성 payload가 대식세포로부터 폐 조직으로 방출되면서 cytokine 매개 폐 손상을 유발할 수 있다. 이 과정은 타겟 항원 발현과 무관하게 일어나는 비특이적 경로로, 종양에서의 치료 효과와 독립적으로 정상 조직 독성이 발생할 수 있음을 보여준다 (Adapted from Kumagai et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2025; Fig. 5)
2. Payload는 타겟 양성 세포를 넘어 얼마나 퍼지는가?
Bystander effect는 종양에서는 강력한 무기이지만, 정상 조직에서는 독성의 확산 경로가 됩니다.
타겟을 발현하는 소수의 정상 세포에서 방출된 payload가 주변의 타겟 음성 세포에까지 영향을 미치면, 실제 독성의 범위는 타겟 발현 세포 수가 예측하는 것보다 훨씬 넓어질 수 있습니다. 공간 데이터에서 타겟 양성 세포와 주변 세포 간의 공간적 거리와 밀도를 측정하면, bystander-mediated toxicity의 범위를 추정할 수 있습니다.
Figure 3. Bystander effect의 두 얼굴: 종양에서의 치료 효과 vs 정상 조직에서의 독성 확산. (좌) 종양 조직에서 ADC가 타겟 양성 세포(진한 주황색)에 결합 후 방출된 payload가 주변 타겟 음성 세포(연한 주황색)로 확산되어 bystander killing을 유도하는 과정 — 치료적 이점. (우) 정상 조직에서 소수의 타겟 양성 세포(예: 대식세포, 심근세포)로부터 방출된 payload가 주변 정상 세포로 확산되어 조직 손상을 유발하는 과정 — 독성 위험. Payload 농도는 방출 원점으로부터의 거리에 따라 감소하며(gradient), 동일한 bystander 메커니즘이 종양에서는 efficacy coverage를, 정상 조직에서는 toxicity exposure를 결정한다. (Created by AI)
3. 혈관 구조는 약물 노출을 어떻게 바꾸는가?
정상 조직의 혈관 밀도와 구조는 종양과 근본적으로 다릅니다. 종양의 비정상적인 혈관 구조(leaky vasculature)와 달리, 정상 조직의 혈관은 대체로 정상적인 투과성을 가집니다. 그러나 장기마다 혈관 밀도와 배치가 다르기 때문에, 같은 용량의 ADC를 투여해도 정상 장기별로 약물 노출량이 달라집니다.
공간 전사체 데이터에서 각 정상 장기의 혈관 밀도, 타겟 발현 위치, 그리고 주요 세포 타입의 공간적 관계를 통합적으로 분석하면, 장기별 독성 위험도(organ-specific toxicity risk)를 정량적으로 추정할 수 있습니다.
Therapeutic Window를 공간적으로 들여다보다
이 세 가지 분석 — 세포 타입별 타겟 발현, bystander 확산 범위, 혈관-약물 노출 구조 — 을 종양과 정상 조직 양쪽에서 동시에 수행하면, 우리는 therapeutic window를 공간적 맥락에서 더 정밀하게 평가할 수 있습니다.
기존의 therapeutic index는 이렇게 정의됩니다:
기존 접근 = 독성 유발 농도 / 치료 효과 농도 (전신 약물동태 기반)
공간 데이터를 활용하면, 이를 조직 수준에서 더 세밀하게 들여다볼 수 있습니다:
종양 내 payload 도달 범위(efficacy coverage) vs 정상 조직 내 payload 노출 범위(toxicity exposure)를 동일한 공간적 프레임워크에서 비교
이 접근에서는:
Efficacy coverage: 종양 내에서 payload가 치료 농도(IC50) 이상으로 도달하는 세포의 비율. 혈관-타겟 거리, linker-효소 매칭, bystander 범위에 의해 결정됨 (3월 블로그)
Toxicity exposure: 정상 조직에서 payload가 독성 역치를 넘는 세포의 비율. 타겟 발현 세포 타입, bystander 확산, 혈관 밀도에 의해 결정됨 (이번 블로그)
이 두 값을 같은 공간적 프레임워크 안에서 동시에 비교하면, ADC 설계의 가장 근본적인 질문에 답할 수 있습니다: "이 약은 종양을 충분히 죽이면서, 정상 조직은 충분히 보존할 수 있는가?"
Figure 4. 공간 기반 therapeutic window 분석 프레임워크. (좌) 종양 조직에서의 efficacy coverage — payload가 IC50 이상의 치료 농도에 도달하는 영역(빨간색/난색 계열)과 치료 농도 미만 영역(파란색/한색 계열). 혈관 구조(빨간 선)로부터의 거리에 따라 payload 전달이 달라짐. (우) 정상 조직(심장, 폐)에서의 toxicity exposure — 타겟 양성 세포 주변으로 payload가 독성 역치를 초과하는 영역(보라색)과 안전 영역(회색). (하단) 서로 다른 ADC 디자인(ADC-X, ADC-Y, ADC-Z)의 efficacy coverage(빨간색) 대비 toxicity exposure(보라색) 비교. Efficacy를 유지하면서 toxicity를 최소화하는 디자인이 가장 넓은 therapeutic window를 확보할 수 있음을 보여준다. (Created by AI)
In Silico에서 독성을 미리 보다
이 공간 기반 분석 접근의 가장 강력한 점은, 실제 임상시험 전에 in silico에서 독성 프로파일을 시뮬레이션할 수 있다는 것입니다.
환자의 종양 조직과 정상 조직의 spatial transcriptomics 데이터를 기반으로, ADC의 물리화학적 파라미터(결합 친화도, linker 종류, payload 투과성, DAR 등)를 입력하면:
종양 측: 3월 블로그에서 다룬 TME-PK™ 모델링으로 종양 내 payload 분포와 efficacy coverage 계산
정상 조직 측: 동일한 모델링 프레임워크를 정상 조직에 적용하여 장기별 toxicity exposure 계산
Therapeutic window 평가: 양쪽 결과를 통합하여 ADC 후보물질의 공간적 efficacy-toxicity 균형 도출
이 접근은 ADC 디자인 최적화에 직접 활용될 수 있습니다:
Linker를 바꾸면 정상 폐 조직에서의 payload 방출이 어떻게 달라지는가?
결합 친화도(Kd)를 조절하면 심장에서의 약물 노출이 줄어드는가?
Bystander effect가 강한 payload와 약한 payload 중, 어떤 것이 정상 조직에서의 독성 마진이 더 넓은가?
이런 질문들을 동물 실험이나 임상시험 전에 답할 수 있다면, ADC 개발의 실패율을 유의미하게 줄일 수 있을 것입니다.
결론: Therapeutic Window의 양면을 동시에 보는 시대
지금까지 ADC 개발은 efficacy에 집중하면서, toxicity는 상대적으로 사후적(reactive)으로 관리해왔습니다. 종양에서의 반응에 전력을 쏟고, 정상 조직에서의 독성은 임상시험에서 "보이면 대응하는" 방식이었습니다.
공간생물학은 이 패러다임을 바꿀 수 있습니다. 종양과 정상 조직을 같은 공간적 언어로 분석함으로써, efficacy와 toxicity를 동시에 들여다보고, 임상 전에 보다 정밀한 therapeutic window 평가가 가능해지고 있습니다.
4월 AACR 현장에서 확인했듯이, spatial biology는 이제 약물 반응과 내성을 읽는 언어가 되었습니다. 이번 달에는 그 언어의 다른 면 — 약물이 남기는 그림자, 독성 — 을 읽는 방법을 이야기했습니다.
약물의 '빛'만 보지 않고 '그림자'까지 함께 볼 때, 비로소 우리는 진정한 정밀 의약(precision medicine)에 한 발 더 가까워질 수 있습니다.
References
Eaton H, Timm KN. Mechanisms of trastuzumab induced cardiotoxicity -- is exercise a potential treatment? Cardio-Oncology. 2023;9:22. DOI: 10.1186/s40959-023-00172-3
Kumagai K, et al. Potential Mechanisms of Interstitial Lung Disease Induced by Antibody-Drug Conjugates Based on Quantitative Analysis of Drug Distribution. Molecular Cancer Therapeutics. 2025;24(2):242-250. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-24-0267
Desai A, Subbiah V, Roy-Chowdhuri S, et al. Association of Antibody-Drug Conjugate Target Expression and Interstitial Lung Disease in Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers. 2024;16(22):3753. DOI: 10.3390/cancers16223753
Zhu Y, Liu K, Wang K, Zhu H. Treatment-related adverse events of antibody-drug conjugates in clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Cancer. 2023;129(2):283-295. DOI: 10.1002/cncr.34507
Tang X, et al. A pharmacovigilance study on antibody-drug conjugate-related neurotoxicity based on the FDA adverse event reporting system. Frontiers in Pharmacology. 2024;15:1362484. DOI: 10.3389/fphar.2024.1362484
Khera E, Dong S, Huang H, et al. Cellular-Resolution Imaging of Bystander Payload Tissue Penetration from Antibody-Drug Conjugates. Molecular Cancer Therapeutics. 2022;21(2):310-321. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0580
Weddell J, Chiney MS, Bhatnagar S, et al. Mechanistic Modeling of Intra-Tumor Spatial Distribution of Antibody-Drug Conjugates. Clinical and Translational Science. 2021;14(1):395-404. DOI: 10.1111/cts.12892
