면역세포가 있는데, 왜 안 되는가?
면역항암제(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)는 종양학의 풍경을 바꾸어 놓았습니다. PD-1/PD-L1 차단 항체는 흑색종에서 비소세포폐암(NSCLC)까지 놀라운 반응을 보여주었고, 수술 전 병합요법(neoadjuvant chemoimmunotherapy)의 시대를 열었습니다.
그러나 현실은 냉정합니다. ICI에 반응하는 환자는 전체의 20–40%에 불과합니다.
더 당혹스러운 것은, 기존 바이오마커로는 이 실패를 설명할 수 없다는 점입니다.
PD-L1이 높아도 반응하지 않는 환자
TMB가 높아도 내성을 보이는 환자
종양 내 면역세포가 풍부해도 치료에 실패하는 환자
면역세포가 있는데, 왜 면역항암제가 작동하지 않는 것일까요?
기존 접근이 묻는 질문은 이렇습니다: "면역세포가 있는가?" 포트래이가 묻는 질문은 다릅니다: "면역세포가 어디에, 어떤 배치로, 어떤 세포 옆에 있는가?"
답은 “공간(Space)”에 있습니다.
왜 "공간"인가: 평균값이 놓치는 것
기존 접근: 종양을 갈아서(homogenize) bulk RNA-seq, IHC, flow cytometry로 "평균값"을 구합니다. CD8+ T세포가 15%라는 정보는 얻지만, 그 T세포가 종양 중심부에 있는지, 변연부에 갇혀 있는지, 면역억제 세포 바로 옆에 있는지는 알 수 없습니다.
공간적 접근: Spatial transcriptomics와 다중면역형광(mIF)은 조직을 갈지 않고, 좌표계 위에서 각 세포의 위치와 유전자 발현을 동시에 측정합니다. "얼마나 있는가"가 아니라 "어디에, 어떤 맥락으로 존재하는가"를 정량화합니다.
이것이 결정적인 이유가 있습니다. 면역항암제의 작용 메커니즘 자체가 본질적으로 공간적 사건이기 때문입니다. PD-1 차단이 효과를 내려면, CD8+ T세포가 종양세포와 물리적 접촉 거리에 있어야 합니다. T세포가 200µm 떨어진 기질에 갇혀 있다면, 아무리 PD-1을 차단해도 종양을 죽일 수 없습니다.
2월 블로그에서 "면역세포가 있다 ≠ 면역세포가 닿는다"라는 명제를 던졌습니다. 6월, 이 명제를 면역항암 내성이라는 더 큰 그림 위에 펼쳐 보겠습니다.
공간 데이터로 드러나는 ICI 내성의 양상에는 대표적인 세 가지 공간적 특징이 있습니다.
내성 구조 1: 물리적 장벽 — CAF가 세우는 "면역의 벽"
핵심 질문: 면역세포가 종양에 도달할 수 있는가?
ICI 내성의 가장 직관적인 메커니즘입니다. 면역세포가 종양 안에 존재하지만, 암세포에 물리적으로 접근하지 못하는 상태입니다.
Li 등의 간세포암(HCC) 연구(Advanced Science, 2025)가 이 구조를 선명하게 보여줍니다. Spatial transcriptomics와 snRNA-seq를 통합하여, 종양 침습 전선(invasive front)에 저산소 대사 근섬유아세포(hmmyCAF)가 집중적으로 분포하는 것을 확인했습니다. 이 hmmyCAF는 세 가지 방식으로 면역을 차단합니다:
물리적 차단: 콜라겐 장벽을 형성하여 CD8+ T세포의 종양 침투 차단
분자적 억제: POSTN 분비를 통해 면역 체크포인트 신호 억제
대사적 무력화: 저산소 환경에서 T세포의 당분해 전환, 기능 약화
종양을 갈아서 분석하면 "면역세포가 많다"라는 결론이 나옵니다. 공간을 보면 "면역세포는 많지만 콜라겐 벽 바깥에 갇혀 있다"는 전혀 다른 이야기가 드러납니다. Bulk에서 "immune-hot"으로 분류된 종양이, 공간 분석에서는 "immune-excluded"로 재분류되는 것입니다.
식도편평세포암(ESCC)에서도 동일한 패턴이 확인되었습니다(Hong et al., J Transl Med, 2026). LAMA3+ 상피세포와 SPP1+ 대식세포가 침습 전선에서 공간적으로 공존하며 형성하는 desmoplastic barrier가 anti-PD-L1 반응을 예측했습니다.
내성 구조 2: 거리의 역설 — "가까운 적"이 면역을 죽인다
핵심 질문: 면역세포가 종양에 도달했다면, 누구 옆에 있는가?
물리적 장벽이 "접근 자체"를 막는다면, 두 번째 구조는 더 미묘합니다. 면역세포가 종양에 침투했음에도, 면역억제 세포와의 공간적 근접성이 효과적인 항종양 면역을 무력화시킵니다.
Wang 등이 Nature Cell Biology(2026)에 발표한 NSCLC 연구가 이를 선명하게 보여줍니다. 이 연구는 종양 내에서 포도당 수송체 SLC2A1을 고발현하는 종양관련 대식세포(SLC2A1+ TAM)가 CD8+ T세포의 공간적 분포와 기능을 직접 제어한다는 것을 입증했습니다.
핵심 발견:
SLC2A1+ TAM이 풍부한 영역에서 CD8+ T세포 밀도가 유의미하게 감소
SLC2A1+ TAM과 CD8+ T세포 사이의 공간적 근접성(spatial proximity)이 αPD-(L)1 내성을 예측
TAM 특이적 Slc2a1 녹다운 시, 종양 내 CD8+ T세포의 공간적 균일성(spatial homogeneity)과 효과 기능이 회복되어 αPD-L1 효능 향상
이것은 단순히 "면역억제 세포가 있다"는 정보를 넘어서는 발견입니다. 같은 종양 내에서도 SLC2A1+ TAM이 밀집한 영역 vs 그렇지 않은 영역에서 CD8+ T세포의 분포와 기능이 극적으로 달라집니다. 종양을 갈아서 분석하면 이 차이가 사라집니다.
흑색종에서도 공간적 근접성의 중요성이 확인되었습니다. Gobbini 등(Cancer Immunology Research, 2025)은 ICI 치료를 받은 진행성 흑색종 환자의 종양 조직에서 cDC1(1형 수지상세포)과 CD8+ T세포 사이의 근접성(proximity)과 상호작용(interaction)이 ICI 반응과 양의 상관관계를 보였다고 보고했습니다.
2월 블로그의 "20µm"와 "150µm"처럼, 면역세포 간 공간적 거리는 면역항암 내성을 정의하는 핵심 변수입니다. "면역세포가 있는가"보다 "어떤 세포 옆에 있는가"가 치료 반응을 결정합니다.
내성 구조 3: TLS 역설 — 면역 전초기지가 있어도 지는 이유
핵심 질문: 면역세포의 "공급원"이 있다면, 왜 여전히 내성이 생기는가?
3차 림프구조(TLS)는 종양 내 면역 전초기지이자, ICI 반응의 강력한 예측 인자입니다. 그러나 최근 연구는 불편한 진실을 보여줍니다: 성숙한 TLS가 있어도 ICI에 내성을 보이는 환자가 상당수입니다.
Peyraud 등(Cell Reports Medicine, 2025)은 509명의 ICI 치료 NSCLC 환자(BIP study)를 분석하여 이 "TLS 역설"의 해답을 찾았습니다. mTLS 양성이면서 ICI에 내성을 보이는 환자들의 공간 분석에서, 두 가지 CAF 아형이 핵심 매개자로 식별되었습니다:
면역 배제: TLS에서 종양으로의 CD8+ T세포 이동 차단
T세포 소진: 도달한 T세포의 기능적 소진 유도
Treg 유입: 면역억제성 Treg 침윤 촉진
핵심 메시지: TLS가 면역세포를 "만드는 것"과, 그 면역세포가 종양에 "도달하여 기능하는 것"은 별개의 공간적 문제입니다. TLS와 종양 사이에 CAF 장벽이 있으면, 면역 전초기지는 무의미해집니다.
Spatial Niche: PD-L1을 넘는 새로운 예측 문법
세 가지 공간적 내성 구조를 통합하면, 자연스러운 질문에 도달합니다: 공간적 패턴으로 ICI 반응을 예측할 수 있는가?
Lee 등(J ImmunoTherapy Cancer, 2026)은 피부 편평세포암(cSCC) 27명의 치료 전/후 조직을 single-cell spatial transcriptomics로 분석하여, 6개의 spatial niche를 식별했습니다.
가장 주목할 결과: 치료 전 spatial niche 프로파일링이 PD-L1보다 병리학적 반응을 더 정확하게 예측했습니다 — 단 1.7mm 직경의 조직 코어만으로. ICI 바이오마커의 패러다임 전환입니다. 단일 분자(PD-L1, TMB)에서 공간적 패턴(spatial niche)으로.
임상 적용을 향해: Spatial Biomarker에서 Foundation Model까지
공간 데이터의 과학적 가치는 분명합니다. 그러나 포트래이가 집중하는 것은, 이 공간적 정보를 실제 임상 의사결정에 어떻게 연결하는가입니다.
Spatial Biomarker Signature: 다중 코호트에서의 검증
Aung 등(Nature Genetics, 2025)은 234명의 진행성 NSCLC에서 spatial proteomics + spatial transcriptomics를 통합한 cell-to-gene signature를 구축했습니다.
내성 시그니처 (증식 종양세포, 과립구, 혈관): 3개 독립 코호트에서 일관되게 나쁜 예후 예측 (HR = 5.3, 2.2, 1.7)
반응 시그니처 (M1/M2 대식세포, CD4 T세포): 좋은 예후 예측 (HR = 0.22, 0.38, 0.56)
공간 데이터에서 출발한 바이오마커가 다중 코호트에서 재현 가능한 예측력을 보여준 것입니다. PD-L1이나 TMB와는 질적으로 다른 수준의 바이오마커 — 세포의 공간적 배치 패턴에서 도출된 시그니처입니다.
Foundation Model: H&E 슬라이드에서 공간 정보를 읽다
공간 전사체 데이터의 강력함은 분명하지만, 현실적 과제가 있습니다 — 비용과 접근성. 모든 환자에게 spatial transcriptomics를 수행하는 것은 아직 현실적이지 않습니다.
여기서 AI foundation model이 게임 체인저가 됩니다. 최근 Cell에 발표된 Path2Space는, 대규모 spatial transcriptomics 데이터로 학습된 딥러닝 모델로, 일반 H&E 병리 슬라이드에서 공간 유전자 발현을 예측합니다. 21개 기존 방법론을 능가하는 성능으로, TCGA 976개 유방암에서 세포 타입 구성을 정확히 추론하고, 생존 예후가 다른 공간적 아형을 식별했습니다.
이것은 단순한 기술적 편의가 아닙니다. H&E 슬라이드는 거의 모든 암 환자에서 이미 확보된 자원입니다. Foundation model은 "소수 기관에서만 생산 가능한 공간 데이터"를 "모든 병원의 기존 슬라이드에서 추출 가능한 공간 정보"로 전환합니다. Spatial biology의 민주화(democratization)이자, 면역항암 바이오마커의 임상 적용을 가속화할 핵심 동력입니다.
포트래이가 구축하고 있는 것
4월 AACR에서 포트래이는 두 편의 연구를 발표했습니다. 이번 블로그의 맥락에서 두 연구 모두 핵심적으로 읽힙니다.
ADC 연구: HER2-targeting ADC(T-DXd) 치료를 받은 유방암 코호트에서, spatial transcriptomics로 약물동태 장벽과 내성 인자를 규명. 3월 블로그의 "혈관-타겟 거리"와 "HER2 공간적 heterogeneity"를 실제 환자 데이터로 입증했습니다. 이것은 이번 블로그의 "물리적 장벽"의 ADC 버전입니다 — 약물이든 면역세포든, 종양 내 공간적 접근성이 치료의 성패를 가릅니다.
IO 내성 연구: NSCLC neoadjuvant chemoimmunotherapy 후 MPR과 non-MPR을 구분하는 core resistance niche를 규명. 이 내성 니치는 단일 세포 타입이 아니라, 면역억제 세포-기질세포-잔존 종양세포의 공간적 배치와 거리 관계로 정의되었습니다 — 물리적 장벽, 근접성 기반 억제, 면역세포의 공간적 고립이 통합적으로 작동하는 구조입니다.
두 연구를 관통하는 메시지: 약물 모달리티에 관계없이(ADC든 IO든), 치료 반응과 내성의 본질은 종양이라는 공간 위에서 결정됩니다.
포트래이는 2,000개 이상의 임상 annotated 종양 데이터와 spatial transcriptomics 분석 플랫폼을 기반으로, 이러한 공간적 내성 구조를 해독하고, 차세대 바이오마커 발굴과 병용 전략 설계를 지원하고 있습니다. 우리가 하는 일은 단순히 공간 데이터를 "보는 것"이 아닙니다. 공간 데이터를 읽고, 해석하고, 임상적 의사결정으로 전환하는 것입니다.
결론: 내성의 지도를 펼치다
기존의 ICI 내성 연구는 두 가지 차원에서 이루어져 왔습니다:
분자 수준: PD-L1, TMB, MSI
세포 수준: T세포 소진, Treg 비율, MDSC
둘 다 중요하지만, 결정적 차원이 빠져 있었습니다: 바로 그 분자와 세포가 종양이라는 공간 위에 어떻게 배치되어 있는가입니다.
이번 블로그에서 살펴본 것처럼:
3월에 "ADC의 다음 언어는 공간"이라고, 4월 AACR에서 "Spatial biology는 상수"라고, 5월에 "Therapeutic window를 공간적으로 보라"고 이야기했습니다. 이번 달은 그 공간의 언어로 면역항암 내성이라는 가장 시급한 난제를 읽었습니다.
면역항암제가 멈추는 이유는 면역세포가 없어서가 아닙니다. 있어야 할 곳에, 있어야 할 배치로, 있지 못해서입니다. 내성의 답은 종양이라는 공간 위에 이미 쓰여 있습니다. 우리는 그 지도를 펼치고 있습니다.
References
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Wang L, Chu H, Chen D, et al. SLC2A1+ tumour-associated macrophages spatially control CD8+ T cell function and drive resistance to immunotherapy in non-small-cell lung cancer. Nature Cell Biology. 2026;28(2):338-348. DOI: 10.1038/s41556-025-01840-5
Gobbini E, Hubert M, Doffin AC, et al. The Spatial Organization of cDC1 with CD8+ T Cells is Critical for the Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Melanoma. Cancer Immunology Research. 2025;13(4):517-526. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-24-0421
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Lee MY, Sherman AR, Martinez Ramirez L, et al. Single-cell spatial transcriptomics uncovers niches that govern response to PD-1/PD-L1 blockade in cutaneous squamous cell carcinoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2026;14(1). DOI: 10.1136/jitc-2025-014067
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Portrai, AACR 2026 Poster. Spatial Transcriptomics uncovers pharmacokinetic barriers and tumor-intrinsic determinants of resistance to trastuzumab deruxtecan in breast cancer.
Portrai, AACR 2026 Poster. Spatial Transcriptomics reveals core resistance niches distinguishing non-MPR from MPR in NSCLC after neoadjuvant chemoimmunotherapy.
